界面新聞?dòng)浾?| 黃華
界面新聞編輯 | 謝欣
4月10日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）宣布，預(yù)備逐步取消對(duì)單抗及其他藥物的動(dòng)物試驗(yàn)要求。
FDA局長(zhǎng)Marty Makary 表示：“長(zhǎng)期以來，制藥商對(duì)具有廣泛國(guó)際人群使用數(shù)據(jù)的藥物進(jìn)行了額外的動(dòng)物試驗(yàn)……通過基于人工智能的計(jì)算建模、基于人體器官模型的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試和現(xiàn)實(shí)世界的人類數(shù)據(jù)，我們可以更快、更可靠地為患者提供更安全的治療，同時(shí)降低研發(fā)成本和藥物價(jià)格?！?/p>
希望在藥物試驗(yàn)中減少動(dòng)物使用是美國(guó)近些年在持續(xù)推進(jìn)的方向，類似動(dòng)態(tài)的核心一直是取消動(dòng)物試驗(yàn)的強(qiáng)制性。例如，2022年9月，美國(guó)參議院通過《美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局現(xiàn)代化法案》（FDA Modernization Act 2.0）。前述法案提倡，為藥物和生物制品開發(fā)尋求動(dòng)物試驗(yàn)之外的替代方案。
目前來看，美國(guó)是世界上為數(shù)不多要在藥物開發(fā)階段“松綁”動(dòng)物試驗(yàn)的國(guó)家。另在化妝品領(lǐng)域，英國(guó)是第一個(gè)禁止化妝品動(dòng)物測(cè)試的國(guó)家，后續(xù)有更多國(guó)家推進(jìn)執(zhí)行。據(jù)《財(cái)經(jīng)》2021年6月報(bào)道，全球已有500多家化妝品公司宣稱可以不采用動(dòng)物測(cè)試。
在每一次取消動(dòng)物試驗(yàn)強(qiáng)制性的相關(guān)動(dòng)態(tài)發(fā)布后，CRO（藥物研發(fā)外包機(jī)構(gòu)）公司的業(yè)務(wù)會(huì)受到多大程度影響都會(huì)被關(guān)注。
4月11日，昭衍新藥A股盤中跌停，港股盤中一度跌超18%。對(duì)于前述動(dòng)態(tài)，昭衍新藥在回應(yīng)投資者時(shí)表示，公司今日股價(jià)與FDA發(fā)布的公告有關(guān)，但公司認(rèn)為FDA的公告對(duì)公司影響不大。
昭衍新藥認(rèn)為，一方面，該政策已推出好幾年，但進(jìn)展比較緩慢；另一方面，目前在毒理測(cè)試中，AI和類器官技術(shù)替代不了試驗(yàn)猴，公司已布局AI和類器官，現(xiàn)階段其技術(shù)不太成熟，公司在持續(xù)跟進(jìn)中。
昭衍新藥成立于1995年，是中國(guó)最早從事藥物非臨床評(píng)價(jià)的民營(yíng)CRO企業(yè)。企業(yè)靠藥物安全性評(píng)價(jià)業(yè)務(wù)起家。
據(jù)華安證券2023年10月研報(bào)，在2018年-2023年上半年，昭衍新藥收入中的臨床前CRO業(yè)務(wù)平均占比接近98%；其他兩項(xiàng)業(yè)務(wù)，也就是早期臨床研究和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型銷售業(yè)務(wù)，合計(jì)占比2%。在臨床前CRO業(yè)務(wù)中，昭衍新藥的收入來自于藥物安全性評(píng)價(jià)、藥代動(dòng)力學(xué)研究和藥理及藥效學(xué)研究。
由于臨床前CRO業(yè)務(wù)的絕對(duì)核心地位，昭衍新藥日常經(jīng)營(yíng)免不了觸及動(dòng)物試驗(yàn)。但作為藥物研發(fā)外包機(jī)構(gòu)，企業(yè)本身不具備選擇何種手段來開發(fā)藥物的職權(quán)。FDA新政影響的是需要在藥品開發(fā)之際做決策的制藥公司和創(chuàng)新藥公司。
從昭衍新藥當(dāng)前的表態(tài)來看，該公司已在布局AI和類器官作為新業(yè)務(wù)的發(fā)展方向，但其能否在新方向上繼續(xù)保持龍頭地位而不是被淘汰尚且無法判斷，這也是企業(yè)可能在FDA新政下受到影響的原因。
考慮到FDA在全球藥品監(jiān)管領(lǐng)域的地位，其政策很多都會(huì)被全球其他國(guó)家藥品監(jiān)管部門所跟進(jìn)參考，這也意味著，未來的全球藥品研發(fā)領(lǐng)域，可能會(huì)大量出現(xiàn)不再需要采用動(dòng)物試驗(yàn)進(jìn)行早期開發(fā)這一步驟。如若這種情況發(fā)生，或者市場(chǎng)對(duì)此有較為一致的預(yù)期，食蟹猴價(jià)格或進(jìn)一步走低，囤猴的行為會(huì)進(jìn)一步拖累相關(guān)公司業(yè)績(jī)。
從試驗(yàn)猴的身價(jià)來看，其曾在創(chuàng)新藥紅利中迎來一輪身價(jià)“暴漲”。在2014年，食蟹猴平均采購(gòu)價(jià)約6500元/只，但到了2022年，其價(jià)格漲至15萬元/只。除了昭衍新藥，國(guó)內(nèi)龍頭公司中，藥明康德和康龍化成在2019年、2021年也均開展過實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的投資。
不過，在創(chuàng)新藥邁入寒冬之后，食蟹猴的價(jià)格也隨之下滑。按照需求決定價(jià)格的一般規(guī)律推測(cè)，若是“取消動(dòng)物試驗(yàn)要求”這一政策在未來被快速推進(jìn)，包括食蟹猴在內(nèi)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物價(jià)格都將有所下滑。
目前，動(dòng)物試驗(yàn)主要用在藥物開發(fā)的臨床前階段，比如藥理學(xué)研究、毒理學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)研究。相關(guān)動(dòng)物涉及小鼠、大鼠、犬、猴等。
在國(guó)內(nèi)，除了昭衍新藥，美迪西的臨床前研究業(yè)務(wù)規(guī)模也較大，該項(xiàng)業(yè)務(wù)主要包括藥效學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究、毒理研究服務(wù)，一度接近10億級(jí)別。但目前來看，該公司的這部分業(yè)務(wù)有所萎縮。2021-2023年，前述業(yè)務(wù)信披的營(yíng)收數(shù)據(jù)為5.54億元、9.24億元、7.34億元。2024年上半年，該項(xiàng)數(shù)據(jù)為2.6億元。
從藥物開發(fā)策略看，動(dòng)物試驗(yàn)已有被取代的記錄。2022年下半年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了全球首個(gè)完全基于類器官芯片研究獲得臨床前數(shù)據(jù)的新藥（NCT04658472）進(jìn)入臨床試驗(yàn)。這也是類器官芯片實(shí)驗(yàn)首次取代傳統(tǒng)動(dòng)物試驗(yàn)。
前述新藥實(shí)驗(yàn)由賽諾菲和類器官芯片公司Hesperos合作進(jìn)行，用于治療兩種罕見的自身免疫性脫髓鞘神經(jīng)疾病。在此之前，由于缺乏理想的動(dòng)物模型，無法針對(duì)這些疾病開展研究。在藥企端，包括賽諾菲在內(nèi)的頭部藥企已經(jīng)開始了類器官藥物研發(fā)都嘗試。
在過去，F(xiàn)DA為了藥物獲批，通常要求對(duì)一種嚙齒類動(dòng)物（如小鼠或大鼠）和一種非嚙齒類動(dòng)物（如猴或狗）進(jìn)行毒性測(cè)試。不過，在臨床實(shí)踐中，動(dòng)物試驗(yàn)也被發(fā)現(xiàn)一些局限性。
除了一些疾病缺乏動(dòng)物模型之外，由于藥物在不同物種中的吸收、分布和代謝方式不同，動(dòng)物模型在預(yù)測(cè)新藥毒性、安全性和人體藥效方面的局限性也在受質(zhì)疑。這也催生了類器官技術(shù)。
截至目前，包括類器官在內(nèi)的新技術(shù)并沒有成功開發(fā)出新藥的案例。在以往多輪關(guān)于“取消動(dòng)物試驗(yàn)”的討論中，產(chǎn)業(yè)屆也不止一次地提出，產(chǎn)業(yè)是否出現(xiàn)了成熟的類器官技術(shù)等，是決定“取消動(dòng)物試驗(yàn)”落地速度快慢的關(guān)鍵因素。目前來看，這一時(shí)刻尚未到來。另外，F(xiàn)DA官網(wǎng)當(dāng)前發(fā)文的信息顯示僅是逐漸取消。
據(jù)義翹神州官網(wǎng)介紹，類器官技術(shù)當(dāng)前存在的局限性包括：缺乏功能性的神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和血管系統(tǒng)，以及建模成本高、技術(shù)成熟度低、自動(dòng)化技術(shù)待完善等，現(xiàn)階段藥物和疫苗的開發(fā)仍需要使用動(dòng)物模型。
從國(guó)內(nèi)的政策趨勢(shì)上來看，中國(guó)也在密切關(guān)注新技術(shù)進(jìn)展。2021年11月，國(guó)家藥監(jiān)局藥品評(píng)審中心（CDE）發(fā)布與基因治療、細(xì)胞治療相關(guān)的指導(dǎo)原則，首次將類器官列入基因治療及針對(duì)基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品的驗(yàn)證指南當(dāng)中。
文件顯示，當(dāng)缺少相關(guān)動(dòng)物模型時(shí)，可采用基于細(xì)胞和組織的模型（如二維或三維組織模型、類器官和微流體模型等）為有效性和安全性的評(píng)估提供有用的補(bǔ)充信息。
